高其倬出身于官僚世家，祖父高尚義，官至協領，以軍功授二等輕車都尉世職。大伯父高天爵，官兩淮鹽運使，死于三藩之亂，謚“忠烈”，贈禮部尚書銜；二伯父高膺爵襲佐領；三伯父高錫爵，官至臨洮知府；四伯父高承爵，官廣東、安徽巡撫。父高蔭爵，字子和，號澹庵，歷任三河知縣、順天府南路同知、四川松茂道，署四川布政使，遷直隸口北道，卓有政聲。 高其倬為其父次子，在堂兄弟中，高其倬排行十六，故人稱其為“高十六”。康熙三十三年(1694)，年僅19歲的高其倬參加殿試，中三甲第八十九名進士，選翰林院庶吉士。旋乞假歸里，閉戶讀書數年始就職，授檢討。此后歷任四川鄉試正考官、右中允、山西學政、侍講學士、內閣學士。康熙五十九年(1720)，出任廣西巡撫。雍正即位，擢云貴總督。雍正同康熙一樣，對高家恩寵備至。康熙、雍正年間高氏子弟多出任顯宦，高其倬從兄高其位官至文淵閣大學士，高其仕官至協領，高其伸襲佐領、高其佩官至漢軍都統，從弟高其偉以進士出任汝陽知府，侄高起官拜兵部尚書，侄孫高琦官至江西總兵。鐵嶺高氏歷經順治、康熙兩朝，至雍正朝走向頂峰。

高其倬在云貴總督任上，主要貢獻是推行“改土歸流”。雍正嘉其才能，進兵部尚書銜，加太子少傅。高其倬總督云貴期間，高密堤東村人宮爾勸為其屬員，二人曾共話鄉誼。宮爾勸，字怡云，康熙舉人，由知縣累官云南布政使。此后，高其倬歷任浙閩總督、福建總督、兩江總督、云貴廣西總督等職。雍正八年(1730年)，高密西隅人李元直以御史巡視臺灣兼提督學政，因“任性滋事”被高其倬彈劾罷職。李元直，字象先，康熙進士，以翰林改御史，以直著稱。與孫嘉淦、謝濟世、陳法號稱“四君子”，與章丘李慎修并稱“山東二李”。雍正十一年(1733)，高其倬回兩江總督任，以總督銜領江蘇巡撫，旋因事降授江蘇巡撫。乾隆元年(1736)，召回京，復授湖北巡撫，改湖南。乾隆三年(1738)，擢工部尚書，調戶部，詣京師經過寶應，病發，同年十月卒于舟次，謚“文良”。高其倬墓在今北京市順義區李橋鎮莊子營村前。

高其倬精堪輿術，為清代著名的風水學家，曾受命為雍正擇墓地。后來，高其倬于易縣太平峪得吉地，雍正稱許，后來葬于此，高其倬也因此被授三等男爵。高其倬始娶武英殿大學士明珠的孫女，與年羹堯俱為明珠的孫婿，著名詞人納蘭性德的女婿。但后來高、年兩家結怨，年羹堯曾疏劾高其倬從兄高其位，年羹堯失勢時，高其倬從兄高其佩趁機疏劾年羹堯，而高其倬劾年羹堯之兄年希堯，使其罷官。

高其倬不僅為顯宦，又為名詩人，官詩齊名，其繼室蔡琬，字季玉，綏遠將軍蔡毓榮女，工詩，有《蘊真軒詩草》。